Le nom

Description actualisée-2017



 

A voir sur youtube: une vidéo/interview du Dr S. Héritier décrivant la maladie.

Copier/coller l'adresse ci-dessous (vidéo impossible sur ce site) ou voir sur 'facebook histiocytose'.

https://www.youtube.com/watch?v=wpyel3bXO6g



Article publié le 14/10/2017 par Administrateur



La description de la maladie



L’histiocytose langerhansienne,
une maladie rare

Dr Jean DonadieuJean Donadieu

L'existence des maladies rares pose un problème de société très souvent mal appréhendé par le public et les autorités. 6 à 8 % de la population, soit environ 4 millions de personnes en France, sont atteintes d'une maladie rare. Compte tenu de leur rareté, et donc du manque d'expérience et d'information des praticiens, leur diagnostic n'est pas toujours évident.

L'histiocytose langerhansienne, bien que répertoriée depuis longtemps sous des noms variés, reste encore à ce jour, peu ou mal connue. Il est d'autant plus important de la faire connaître des praticiens non-spécialistes que la précocité de son diagnostic est un facteur essentiel au succès de son traitement.

Le Groupe d'Etude des Histiocytoses (G.E.H.), créé en 1995, regroupe des médecins et des biologistes français spécialistes de cette maladie rare.

L'un d'entre eux, le Docteur Jean Donadieu, est pédiatre au service d'hémato-oncologie du Professeur Leverger à l'hôpital Trousseau. Membre fondateur du G.E.H. dont il fut Président de 1995 à 2001, il assure aujourd'hui, au sein du bureau de cette association de chercheurs français, la coordination du registre des patients. Il participe également aux activités de l'association internationale Histiocyte Society dont il est membre du bureau.

Il a bien voulu répondre aux questions que l'Association Histiocytose France (A.H.F.) lui a posées sur cette maladie rare.

La maladie

Le nom

Il y a deux termes dans Histiocytose langerhansienne.

Histiocytose désigne une maladie correspondant à une prolifération d'histiocytes, cellules ayant la forme de macrophages (catégorie de cellules du système immunitaire), quel que soit l'organe atteint.

Langerhansienne qualifie le type de cellules d'aspect macrophagique impliqué dans la maladie. Dans le cas de l'histiocytose langerhansienne (H.L.), les cellules pathologiques sont des cellules de Langerhans localisées, à l'état normal, au niveau de la peau, mais qui dans la situation de la maladie H.L., se localisent parfois dans d'autres organes et sont responsables d'une série de désordres.

Ce nom a lui-même toute une longue histoire. D'autres noms ont été utilisés et le sont parfois encore :

Granulome à éosinophiles désigne une tumeur des os dont l'aspect histologique est associé à des cellules de Langerhans et à de nombreuses cellules réactionnelles, particulièrement des polynucléaires éosinophiles.

La maladie de Hand-Shüller-Christian, du nom des trois médecins qui l'ont décrite, est une forme clinique que l'on rencontre chez l'enfant après un an. Cette forme associe des tumeurs osseuses (granulome à éosinophiles), localisées au niveau du crâne, à un diabète insipide et une exophtalmie (yeux semblant sortir du crâne).

La forme de Letterer-Siwe est une forme du nouveau-né décrite par deux médecins dans les années 20. Cette forme comporte une atteinte hématopoïétique de la moelle osseuse, des os, du foie, de la rate. C'est une forme très sévère qui met en jeu la vie de l'enfant en l'absence de traitement.

La forme de Hashimoto-Pritzker correspond à une forme cutanée pure du tout petit enfant. Elle est réputée être régressive spontanément.

Ces entités diverses ont été rassemblées en 1953. Il s'avère en effet que celles-ci, très différentes dans la présentation clinique, présentent toutes un aspect identique sur le plan tissulaire, c'est-à-dire une accumulation d'histiocytes. Dans la mesure où le type d'histiocytes impliqués n'était pas déterminé, ces entités ont été désignées par le terme Histiocytose X (histiocytes d'origine inconnue).

En 1973, des chercheurs français, Mme Basset et M. Nezelof ont rattaché cette maladie à une cellule de la peau, la cellule de Langerhans, qui porte le nom d'un médecin allemand, Paul Langerhans ; il l'avait décrite dans les années 1870. C'est, à l'état normal, une cellule localisée dans la peau qu'il avait rattachée initialement au système nerveux, en raison de sa forme : en effet, elle présente normalement des ramifications - comme de multiples bras - (morphologie dendritique, du grec dendron, arbre).

On a compris que cette cellule de Langerhans était vraiment le cœur du problème dans différentes entités. D'où le nom d'Histiocytose langerhansienne.

Localisations

La maladie prend de très nombreuses formes. Elle peut atteindre tous les organes du corps même si la cellule de départ est, à l'état normal, localisée au niveau de la peau ; à l'état de maladie, on la retrouve dans de nombreux organes.

La localisation la plus fréquente est osseuse. Dans les os, le symptôme qui conduit à découvrir cette maladie est la douleur, ou parfois des fractures dites pathologiques parce que survenant sans effort particulier. Dans ce cas, la maladie au niveau des os est caractérisée par une image radiologique très particulière qu'on appelle une lacune osseuse et qui ressemble à un trou dans l'os. C'est la première localisation par la fréquence.

La localisation qui vient au deuxième rang, par la fréquence, se situe au niveau de la peau. L'atteinte cutanée peut présenter plusieurs aspects. Le plus fréquent est constitué par des croûtes de lait sur le cuir chevelu des nouveau-nés. Elle peut aussi prendre la forme d'une éruption parfois dite pétéchiale : de petits points violacés sont répandus sur la peau. On peut encore trouver un aspect de pseudo varicelle (bien entendu non liée au virus de cette maladie).

Dans les autres organes, la maladie s'exprime de façon tout à fait différente.

Par exemple, au niveau du poumon, elle peut se manifester par une gêne respiratoire, et en radiographie par ce qu'on appelle un infiltrat (lésion pulmonaire très diffuse) ou par des bulles.

Si elle atteint le foie, elle entraîne des dysfonctionnements de cet organe, et son grossissement décelable à la palpation.

Elle peut se manifester au niveau de la moelle des os.

Elle peut se localiser au niveau du système endocrinien, avec en particulier une entité appelée diabète insipide. Il s'agit d'un manque de contrôle de la perte urinaire d'eau avec compensation par des boissons abondantes, ou, en jargon médical une polyurie-polydipsie, n'ayant rien à voir avec le diabète sucré dû à un manque d'insuline.

Les localisations neurologiques sont exceptionnelles. Elles présentent soit un aspect de tumeurs cérébrales (de "boules" dans le cerveau) ; soit des aspects considérés comme dégénératifs, avec en particulier un syndrome cérébelleux entraînant un problème de coordination de la statique, de la marche (comme dans un état ébrieux).

Globalement, la plupart des localisations sont uniques (celles de l'os et de la peau en particulier).

Mais pour chaque personne impliquée, cela peut être différent. Il y a quelques formes où la maladie atteint plusieurs organes. On les dit multisystémiques. Ces formes posent avec le plus d'acuité le problème du traitement, car la maladie peut alors être dangereuse pour la santé de l'enfant, et parfois même pour sa vie.

Nombre de cas en France

Le nombre de nouveaux cas est estimé à environ 50 par an chez les enfants en France. La durée de la maladie est un peu difficile à prévoir parce qu'elle varie de quelques semaines pour certaines formes (atteinte osseuse unique) à plusieurs mois. Il existe des formes à rechutes qui sont un problème très préoccupant pour ces personnes, de par la nécessité d'une prolongation des soins. Aujourd'hui, il doit y avoir à peu près 200 à 300 personnes concernées en même temps par la maladie active.

Cette maladie peut atteindre les adultes. Des enfants ont atteint l'âge adulte avec cette maladie et continuent d'avoir des localisations. C'est un tout petit nombre, mais ça existe. Il y a aussi les adultes qui déclenchent une maladie en tout point similaire à celle de l'enfant. Il y a enfin une forme de l'adulte qui est tout à fait remarquable parce que très liée au tabac. Le tabac a beaucoup d'inconvénients ; mais en plus, certaines personnes ayant probablement une susceptibilité à le faire, présentent une atteinte pulmonaire caractérisée par une gêne respiratoire, par des accès de toux, par ce qu'on appelle des pneumothorax (présence d'air dans la plèvre) et des douleurs.

Origine de la maladie

Elle reste mystérieuse pour l'instant. Sa rareté laisse supposer qu'il existe des facteurs de susceptibilité individuelle. Mais à ce jour, on ne connaît pas de facteurs de susceptibilité, et la survenue de la maladie semble aléatoire. Le seul facteur favorisant a été observé chez l'adulte et il s'agit du tabac. Mais il est vrai que si l'on considère le nombre de personnes qui fument, on ne compte que quatre ou cinq cas par an de cette forme pulmonaire, ce qui suppose là aussi un facteur individuel favorisant.

L'origine virale a été suspectée depuis le début de la description de la maladie. Un des arguments en faveur de cette hypothèse tient à la fonction immunitaire des cellules de Langerhans qui constituent un des premiers maillons de la défense anti-infectieuse (ce sont des cellules dites présentatrices d'antigène). Mais malgré les très nombreux travaux effectués, aucune infection virale n'a été mise en évidence de façon récurrente chez ces patients.

Diagnostic

Une prise de sang n'est jamais suffisante. De très nombreux symptômes conduisent à poser la question du diagnostic d'histiocytose, selon les organes atteints. Dans tous ces cas, le diagnostic repose sur l'analyse au microscope d'un fragment du tissu malade (examen anatomo-pathologique), par exemple l'os dans le cas d'une lacune osseuse. Une fois le diagnostic affirmé sur un tissu, il n'est pas, le plus souvent, nécessaire de refaire des biopsies des autres tissus.

Prise en charge et traitements

La prise en charge

Elle dépend des symptômes qui sont au premier plan et qui conduisent le patient, l'enfant, à consulter un médecin. De très nombreux spécialistes peuvent être impliqués pour le diagnostic ; ces derniers peuvent parfois prendre en charge complètement le patient selon la situation : par exemple, les dermatologues (spécialisés dans les problèmes de peau), les orthopédistes (chirurgiens spécialisés dans les maladies osseuses), les endocrinologues (qui peuvent être conduits à découvrir un diabète insipide) sont différents spécialistes qui peuvent être impliqués complètement ou pour partie dans la prise en charge de cette maladie.

La difficulté suivante est de décider d'un traitement particulier. Je pense surtout à la chimiothérapie (types de traitements usuellement utilisés contre le cancer). Quand on a recours à ce type de médication, ces enfants ou ces adultes vont consulter des services de cancérologie. Mais ce n'est pas pour autant que cette maladie est un cancer. Ces services sont amenés à voir et à traiter les formes les plus sévères, qui mettent parfois en jeu la vie des enfants, cette maladie étant, avant tout, une maladie de l'âge pédiatrique.

Les traitements

On se sert de médicaments utilisés pour d'autres maladies, mais selon des schémas thérapeutiques spécifiques. En fait, on structure le traitement d'une façon qui est particulière à l'Histiocytose langerhansienne.

Pour entrer dans le détail, c'est une maladie très hétérogène, qui peut atteindre de très nombreux organes ; qui a une évolution très variable d'une personne à l'autre, d'un enfant à l'autre. La première considération importante, c'est que le traitement doit être adapté à la sévérité de la maladie et à son profil évolutif. Cela explique que souvent la première étape du traitement est une étape d'observation et d'attente. Ceci est peut-être un peu difficile à accepter quand on est patient, mais cette étape est indispensable parce qu'il y a des formes qui peuvent auto-involuer ou s'arrêter toutes seules.

Quand un traitement s'avère nécessaire, il doit être proportionnel à la gravité de la maladie. Il faut donc vraiment réfléchir au cas par cas ; ou du moins essayer de faire des catégories de patients à traiter de façon un peu homogène, tout en tenant compte de la gravité potentielle de chaque cas. Le schéma thérapeutique doit associer différentes approches :

Pour la peau, on utilise une chimiothérapie spécifique qui consiste en l'application de caryolysine. C'est un traitement qui rend de grands services pour les lésions cutanées.

Dans les formes vraiment agressives de la maladie, on envisage des associations de médicaments. Parmi ces médicaments, on retrouve de façon presque obligatoire deux médicaments, la cortisone ou les dérivés de la cortisone ; et la vinblastine - qui est un alcaloïde -, médicament dérivé d'une plante, la pervenche de Madagascar. Cette vinblastine a été synthétisée et expérimentée pour la première fois dans les années 60. On a donc assez de recul pour savoir que ce médicament est en général parfaitement toléré, qu'il n'est pas dangereux sur le long terme, qu'il a quelques effets secondaires à court terme qu'on peut maîtriser. Il est donc possible de l'utiliser assez facilement chez les enfants et pendant tout le temps qu'il faut pour traiter et venir à bout de cette maladie.

Des traitements de deuxième ou troisième ligne sont à mettre en œuvre si l'on voit que la deuxième approche n'est pas suffisante. On entre ici dans des détails que je ne développerai pas.

En résumé, le traitement, si la décision d'abstention thérapeutique n'est pas retenue, sera soit un traitement local par caryolysine, soit un traitement par vinblastine et corticoïde de première intention ; ensuite, il faudra voir en fonction de la réponse et de l'évolution sous ces traitements.

La recherche clinique

Il existe effectivement un travail de recherche clinique par lequel on essaye d'avoir une vision non pas sur un individu mais sur un ensemble d'individus caractérisés par différents symptômes.

Une fois ce travail préliminaire effectué, il est possible d'orienter le traitement de façon la plus rationnelle possible compte tenu de ce que l'on sait aujourd'hui. Peut-être y aura-t-il un jour des techniques pour orienter rapidement le traitement. Mais aujourd'hui, on se sert des éléments recueillis par l'examen clinique (l'observation de l'enfant) et par des examens complémentaires : scanners, éventuellement IRM, et différentes prises de sang. En fonction de ces éléments, on stratifie, on organise le traitement selon différents groupes de patients ; on décrit deux groupes ou trois groupes de patients.

Pour certains, on décide de ne rien faire, et on observe. Il s'agit en général de formes osseuses isolées. Il y a des formes intermédiaires où l'on voit que la maladie est quand même assez active, en particulier dans les formes osseuses où plusieurs os sont atteints ; ou des formes osseuses qui menacent éventuellement l'œil ou la colonne vertébrale. Dans ces cas-là, on met en route un traitement, mais d'intensité modérée. Puis, il y a les formes les plus sévères d'emblée qui sont les formes du tout petit enfant où existe une atteinte du poumon, du système sanguin. Ces atteintes sont potentiellement graves pour l'enfant. Pour ces cas-là, on a intérêt à mettre en route sans délai un traitement assez vigoureux.

La loi Huriet

Tous ces traitements se font en France dans le cadre d'une législation commune à toute approche thérapeutique qui se veut innovante, et dont l'objectif est d'essayer d'améliorer les connaissances sur une maladie. Il s'agit de la loi Huriet. Pour toute étude, nous devons au préalable enregistrer le protocole, et avoir l'accord d'un comité d'éthique. Cela représente une série de barrières mises à la pratique médicale et rend nécessaire une transparence dans l'approche. Cela motive d'ailleurs une demande de consentement auprès de la famille qui accepte les tenants et les aboutissants du traitement. Elle doit être expliquée en détail aux personnes concernées.

Les partenaires de la recherche

La Société française des cancers de l’enfant

Concernant l'histiocytose langerhansienne, le projet est porté par un groupe de médecins. Au départ, nous sommes tous issus de la Société française d'oncologie pédiatrique qui s’est transformée en 2002 en Société française des cancers de l’enfant. Cette organisation regroupe les différents services de France qui soignent les enfants qui, pour parler schématiquement, traitent des enfants souffrant d'un cancer. Ces praticiens, dans ce réseau qui compte à peu près trente-cinq centres en France, étaient confrontés au problème du traitement de différentes maladies. Ils se sont progressivement différenciés en sous-groupes de travail. L'un de ceux-ci est un groupe collégial qui réfléchit à améliorer le traitement pour les patients atteints d'histiocytose et qui s'est dénommé Groupe d'étude des histiocytoses.
Par la suite, d'autres composantes se sont associées à ce noyau, et tout particulièrement des médecins d'adultes, des médecins internistes (les généralistes hospitaliers à même de recevoir des patients adultes) et d'autres spécialistes.

Le Groupe d'Etude des Histiocytoses (G.E.H.)

Le G.E.H. est une structure française qui fédère des médecins impliqués à différents titres dans la prise en charge des patients, ou dans la recherche biologique sur cette maladie. Le groupe compte des pédiatres essentiellement oncologues ou hémato-oncologues, un endocrinologue (spécialiste des hormones), des dermatologues, des biologistes concernés par l'expertise de la maladie (anatomo-pathologistes), et des chercheurs biologistes qui peuvent venir travailler avec nous. L'intérêt de travailler dans une petite association très spécifique de la maladie, est de mettre en commun nos moyens, et d'essayer d'organiser le réseau de médecins qui n'appartiennent pas forcément au groupe, mais sont amenés à suivre des patients. Cela permet à ces médecins d'avoir des informations les plus à jour possible sur cette maladie, de rassembler, de drainer aussi les prélèvements pour la recherche.

La Société histiocytaire (Histiocyte Society)

Il existe un consensus international concernant les protocoles de soins. Nous avons tous fait un constat : l'histiocytose langerhansienne est clairement une maladie rare. Un trop petit nombre de patients (environ 50 nouveaux cas en France par an) ne permet pas de donner, dans un délai raisonnable, la réponse à un essai thérapeutique ou à une proposition d'amélioration d'un traitement. C'est une situation tout à fait objective qui nous pousse à nous mettre d'accord avec nos voisins également confrontés à la même problématique. Cela rend nécessaire un langage commun. On a par conséquent besoin de travailler ensemble. Cela se réalise dans la Société Histiocytaire internationale (H.S.). Cette organisation de praticiens et chercheurs a été fondée il y a une dizaine d'années. Elle est implantée dans la plupart des pays occidentaux, et a aussi quelques contacts avec des pays en voie de développement, là ou l'état de la médecine permet de répondre aux situations de première urgence des maladies plus fréquentes, en particulier des maladies usuelles pédiatriques. La société histiocytaire a déjà permis de réaliser des projets dans plusieurs pays. La collaboration de huit pays a permis, par exemple, de faire aboutir un essai thérapeutique par lequel on a pu répondre en trois ans à une question que l'on se posait.

La recherche fondamentale

Elle avance mais très lentement pour plusieurs raisons liées à la maladie elle-même. Usuellement plusieurs moyens existent pour faire progresser les connaissances sur les maladies. Un des moyens est le modèle animal de la maladie qui correspond exactement à la maladie humaine. Mais cela n'est pas réalisable dans le cas de l'histiocytose. L'autre moyen est la culture des tissus porteurs de la maladie ; mais en raison de contraintes biologiques, nous n'arrivons pas à reproduire cette maladie en éprouvette. On est donc obligé d'avancer sur des prélèvements faits lors du diagnostic. Cela nous oblige à travailler sur de toutes petites quantités de tissus. Il faut avec cela essayer de débobiner tous les fils de cette maladie. Ce n'est pas quelque chose de très simple. Et ce l'est d'autant moins que cette maladie étant rare, ces prélèvements sont dispersés. Il y a donc toute une série de problèmes d'ordre logistique à résoudre avant de commencer à réfléchir sur le fonctionnement de cette maladie.

En 2005, les travaux de recherche fondamentale se sont fédérés, avec le réseau de recherche clinique pour un projet dénommé EPILCH2005. Il associe le réseau clinique (c’est-à-dire le registre des patients), et 3 équipes de recherche, une d’épidémiologie (registre des leucémies et lymphomes de l’enfant), une de virologie (Unité Inserm, Madame Joab, Hôpital Saint-Louis) et une d’immunologie et de génétique impliquée dans des travaux sur les cellules dendritiques (Unité Avenir Inserm, Laboratoire d’Anapath, Docteur Geissmann, Hôpital Necker).

Ce projet de 3 ans est financé par le GIS maladies rares et des fonds de l’Agence Nationale de la Recherche. Il vise à connaître les déterminants de l’apparition de l’histiocytose.

Impact de la recherche sur la cellule de Langerhans

Cette question concerne la biologie et l'immunologie. Parmi les cellules du sang on trouve les globules blancs, chargés de la défense immunitaire. C'est un ensemble complexe de cellules qui ont des rôles variés dans le système immunitaire. Par exemple, dans certains cas, celui-ci agit de façon très spécifique - c'est-à-dire que le système est dirigé contre un “microbe”ou une substance particulière. Ce type de défense est celle stimulée par les vaccins. Schématiquement elle repose sur les lymphocytes qui sont présents dans le sang et dans les ganglions. Il existe aussi des fonctions peu ou pas spécifiques, dirigées contre des microbes ou des substances étrangères au corps sans distinction. Ces fonctions sont prises en charge par d'autres globules blancs, en premier lieu les polynucléaires neutrophiles, mais aussi les monocytes.

Dans les faits, le système immunitaire suppose une coopération de ces différents acteurs. En particulier, la défense immunitaire spécifique (assurée par les lymphocytes) suppose une mise en action d'une partie du système immunitaire non spécifique. Celle-ci est constituée par les cellules dites présentatrices d'antigène ; ce sont très précisément les cellules dites dendritiques, dont font partie les cellules de Langerhans. L'importance de ces cellules présentatrices d'antigène a été longtemps ignorée car elles sont difficiles à étudier. Mais il s'avère qu'elles ont une part importante dans plusieurs situations, par exemple dans la défense contre les infections par certains microbes comme la tuberculose, mais aussi dans le cancer. Il se trouve que l'histiocytose langerhansienne est pratiquement la seule maladie humaine de ce système cellulaire. Arriver à comprendre cette maladie représente un outil fort utile pour comprendre la biologie de ces cellules et les moyens de les réguler, dans le cas de l'histiocytose langerhansienne, mais aussi, pourquoi pas, dans d'autres circonstances bien plus fréquentes comme la défense immunitaire anticancéreuse par exemple.

L'impact potentiel de la compréhension de ce type de maladies apparaît donc assez large.



Article publié le 15/12/2010 par Administrateur
Dernière modification le 23/09/2015 par Administrateur



Cellule de Langerhans



En 1868, Paul Langerhans décrit des cellules de la peau,
pourvues de ramifications ou dendrites.

Dessin d'une cellule<br>de Langerhans

Agé de 23 ans au moment de la publication de cet article,
il pensait que ces cellules étaient des cellules nerveuses,
et ce n'est que 50 ans après que ces cellules
ont été rattachées au système immunitaire.

Portrait

Paul Langerhans



Article publié le 01/01/2008 par Administrateur